Сунитиниб при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы. Клинический случай
Нейроэндокринные опухоли (НЭО) поджелудочной железы (ПЖ) являются гетерогенной группой опухолей. Тактика лечения зависит от морфологического подтипа опухоли, клинического течения заболевания, ранее проведенного лечения. В настоящий момент в лекарственной терапии диссеминированных НЭО ПЖ используется биотерапия, иммунотерапия, цитостатическая терапия, а также таргетная терапия сунитинибом и эверолимусом.Сунитиниб – пероральный ингибитор протеинкиназ. Препарат необратимо блокирует киназы, ассоциированные с ростом, пролиферацией и метастазированием, включая KIT (рецептор фактора стволовых клеток), PDGFR-α и -β (рецепторы тромбоцитарного фактора роста), VEGFR 1−3 (рецепторы фактора роста сосудистого эндотелия), рецептор к fms-подобной тирозинкиназе-3 (FLT) и рецептор, кодируемый протонкогеном RET (рецептор нейротрофического глиального фактора). Сунитиниб обладает противоопухолевым и антиангиогенным эффектом.
В 2008 г. Beaumont и соавт. представили результаты исследования 2 фазы, в котором у 80% пациентов с НЭО ПЖ, получавших лечение сунитинибом, зарегистрирована стабилизация болезни. Медиана времени до прогрессирования (ВДП) составила 40 недель, годичная выживаемость – 82,8%.
В 2011 г. Raymond и соавт. представили результаты многонационального рандомизированного плацебо-контролируемом исследования 3 фазы, в котором пациенты с диссеминированными или неоперабельными НЭО ПЖ G1-2 получали сунитиниб в дозе 37,5 мг внутрь ежедневно или плацебо. У пациентов, получавших сунитиниб, выявлено статически значимое увеличение ВБП (11,4 месяца против 5,5), а также общей выживаемости (9 смертей против 21). На основании этого исследования в 2010 и 2011 гг. препарат был зарегистрирован для диссеминированных или неоперабельных НЭО ПЖ в Европе и США, а в 2013 г. – и в РФ в режиме 37,5 мг внутрь ежедневно.
В 2018 г. Raymond и соавт. подтвердили результаты 3 фазы в исследовании 4 фазы у пациентов с прогрессирующими неоперабельными НЭО ПЖ G1-2. Медиана ВБП у пациентов, получавших сунитиниб в дозе 37,5 мг в день ежедневно, составила 13,2 месяца, а частота объективных ответов – 24,5%.
Для НЭО ЖКТ и ПЖ характерна экспрессия 5 подтипов рецепторов соматостатина (SSTR 1-5), среди них наиболее значимые – SSTR 2 и 5 типа. SSTR 2 типа экспрессируются исключительно на мембране клеток, тогда как SSTR 1, 3 и 5 расположены внутриклеточно. SSTR участвуют в регуляции индукции клеточного цикла, апоптоза, модуляции ангиогенеза и иммунной системы, высвобождении биологически активных веществ.
Аналоги соматостатина (АС) являются антисекреторными препаратами, использующимися в качестве первой линии лечения при гормонально активных нейроэндокринных опухолях. Кроме того, АС обладают антипролиферативной активностью за счет блокирования пути PI3K/Akt и GSK3ß и активации протеинтирозинфосфатаз.
Противоопухолевая активность АС была оценена в двух проспективных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях в последние годы. В исследовании PROMID пациенты с высокодифференцированными НЭО в одной из групп получали терапию октреотидом ЛАР по 30 мг каждые 4 недели, в другой – плацебо. ВБП у пациентов, получавших АС, была значительно больше по сравнению с группой плацебо (14,3 месяца против 6 месяцев; HR 0,34; р = 0,000072).
В исследовании III фазы CLARINET пациенты с нефункциональным НЭО ЖКТ G1-2, положительным в отношении соматостатиновых рецепторов, с Ki-67 < 10% были рандомизированы в 2 группы: в одной из них пациенты получали ланреотид 120 мг каждые 4 недели, в другой – плацебо. В группе, получавшей ланреотид, отмечено увеличение длительности ВБП – 65,1% в группе ланреотидов через 24 месяца против 33% в группе плацебо (HR 0,47; p < 0,001].
В ряде клинических исследований отмечено увеличение ВБП при проведении комбинированной терапии аналогами соматостатина и таргетными препаратами – увеличение МВБП до 16–33 месяцев против 11 месяцев у пациентов, получавших монотерапию эверолимусом.